Alpha, Delta ou encore Omicron. Bien avant que le monde n'entende parler de ces variants du Covid-19, Alexander Cohen et Pamela Bjorkman, sa directrice à l'Université, effectuaient des recherches qui pourraient permettre de fabriquer un vaccin unique pour vaincre ce virus mutant rapidement. Ainsi, les dangers liés aux éventuels futurs variants pourraient être écartés.
Avant la pandémie, Alexander Cohen était doctorant dans le laboratoire de biologie structurelle de Pamela Bjorkman au sein de la California Institute of Technology. Il tentait de mettre au point un nouveau type de vaccin antigrippal "universel". L’objectif était d’entraîner le système immunitaire de l’organisme à reconnaître les parties du virus de la grippe que l’agent pathogène ne serait pas en mesure de modifier ou de déguiser, même s’il évolue.
Au début de l'année 2020, alors qu'Alexander Cohen était sur le point d'obtenir son diplôme, le monde a été touché par le Covid-19. Alexander Cohen, Pamela Bjorkman et d'autres membres du laboratoire ont alors entrepris de mettre au point un vaccin universel contre le Covid qui offrirait non seulement une protection contre tous ses variants mais aussi contre les futures maladies causées par de nouveaux types de coronavirus.
"Avec l'apparition des variants, nous allons sans aucun doute avoir besoin d'un tel vaccin pour lutter contre le Covid-19", déclare Alexander Cohen. "Mais au-delà de ça, le risque de nouvelles épidémies et pandémies mondiales causées par d'autres coronavirus est réel. Nous avons besoin de quelque chose qui puisse empêcher que de nouveaux scénarios semblables à celui du Covid-19 ne se reproduisent. Et nous en avons besoin le plus rapidement possible".
Responsables de la santé publique et scientifiques se plaignent depuis longtemps d'un manque de moyens financiers - ou de sentiment d'urgence - pour développer des vaccins qui nous protégeraient des futures pandémies. Cependant, après l'apparition du Covid-19 aux Etats-Unis, l'Institut national de la santé a commencé à verser des dizaines de millions de dollars à des groupes de recherche pour la mise au point de vaccins universels contre le coronavirus.
Les enjeux ne pouvaient pas être plus élevés. En janvier, Anthony Fauci, directeur de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses, a qualifié le développement de vaccins universels contre le coronavirus de "besoin urgent". Il a souligné que l'émergence de variants du Covid-19 au cours des deux dernières années avait laissé entrevoir des menaces à long terme bien plus importantes. Depuis, Anthony Fauci a fait valoir que des ressources encore plus conséquentes sont nécessaires pour poursuivre la lutte et il a fait pression publiquement sur les législateurs pour que ces derniers les allouent.
"Les preuves scientifiques et la réalité écologique suggèrent que les coronavirus émergeront de nouveau à l'avenir, ce qui pourrait constituer une menace existentielle", écrit Anthony Fauci dans un article co-rédigé avec deux autres experts en maladies infectieuses pour le New England Journal of Medicine.
La clé pour relever ce défi, comme le montrent des groupes de scientifiques comme celui de Pamela Bjorkman, pourrait résider dans notre capacité à utiliser les outils de la biologie synthétique pour tromper les armes microscopiques du système immunitaire - des armes qui existent déjà dans le corps humain. Les chercheurs sont en train de trouver des moyens de surcharger ces cellules immunitaires afin qu'elles offrent une protection générale remarquable contre les microbes envahisseurs. Si ces approches fonctionnent, elles pourraient non seulement fournir une protection beaucoup plus efficace contre le Covid mais aussi révolutionner la façon dont nous créons de nouveaux vaccins contre les virus complexes en général.
Étant à la pointe du développement de ces techniques, Alexander Cohen, Pamela Bjorkman et leurs collaborateurs sont très proches d'atteindre leur objectif de fabrication d'un vaccin universel qui déclenche une réponse immunitaire à grande échelle, non seulement contre le Covid et ses variants mais aussi contre une plus grande variété de coronavirus.
Leur vaccin est constitué d'un noyau protéique sphérique, parsemé, à la manière d'un ballon de football, de pointes de protéines "spike" prélevées à la surface de huit variétés de coronavirus - ce que les scientifiques appellent une nanoparticule en mosaïque. Des premiers résultats notables ont montré que dans un tube à essai, les anticorps produits par ce vaccin étaient capables d'identifier et de se fixer non seulement aux huit coronavirus représentés dans la nanoparticule mais aussi aux quatre autres coronavirus non utilisés dans le vaccin. En mars, le groupe de chercheurs a indiqué que le vaccin semblait protéger les souris et les singes qui avaient été exposés à un ensemble de coronavirus.
En juillet, ils ont publié leurs résultats dans la revue Science. Ces derniers montrent que leur vaccin à nonaparticule en mosaïque protégeait les souris et les primates contre les variants Delta et Bêta du Covid-19 ainsi que contre les virus humains à l'origine de la première épidémie de SRAS en 2003. Ces résultats sont peut-être la preuve la plus prometteuse à ce jour que ce nouveau type de vaccin sur mesure produit par bio-ingéniérie pourrait être la réponse dont nous avons si désespérément besoin afin d'éviter de futures pandémies de coronavirus.
La prochaine étape consistera à tester le vaccin sur l'Homme. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations va donner jusqu'à 30 millions de dollars pour débuter les essais sur les humains. C'est l'entreprise de biotechnologie Ingenza, basée à Edimbourg (Ecosse), qui fabriquera le médicament.
Cette approche étant nouvelle, cela pourrait prendre jusqu'à deux ans pour lancer les essais. Mais si ces derniers sont couronnés de succès, cela pourrait nous éviter de devoir supporter un nouveau confinement à cause du Covid.
Un vaccin en forme de ballon de football
Le Covid-19, comme de nombreux virus, s'est révélé être un maître dans l'art du déguisement. Il s'appuie sur l'élément le plus puissant de la sélection naturelle - les mutations aléatoires - pour modifier sa forme d'une manière qui, au moins dans le cas du variant Omicron, lui permet souvent de déjouer l'outil le plus utilisé par l'organisme pour contrer les virus : les anticorps.
Les anticorps sont des protéines en forme de Y qui flottent dans le sang, se fixent à la surface d'agents pathogènes spécifiques et les enveloppent de manière à les immobiliser jusqu'à ce qu'ils puissent être tués. Pour nous protéger de tout ce que la nature peut nous envoyer, le corps humain est doté de la capacité à fabriquer une variété a priori infinie d'anticorps, avec chacun une forme singulière. Les acides aminés entrelacés qui façonnent les deux bras d'un anticorps ont des formes distinctes conçues pour s'emboîter, à la manière de Lego, dans les protéines de formes complémentaires présentes à la surface d'un agent pathogène envahisseur spécifique.
Les virus qui nous posent le plus de problèmes sont ceux qui parviennent à avoir une longueur d'avance sur le système immunitaire humain (et sur nos efforts à le stimuler à l'aide de vaccin), en modifiant assez rapidement la forme de leurs protéines de surface ou en évoluant vers des formes qui rendent plus difficile la fixation d'un anticorps. Les protéines de la surface du VIH par exemple sont si espacées qu'un seul bras du Y de l'anticorps peut s'y fixer. Celles du virus de la grippe mutent et évoluent vers de nouvelles formes si fréquemment que les anticorps que nous produisons ne s'emboîtent plus parfaitement et perdent la capacité de s'y accrocher. C'est pourquoi nous avons besoin d'un vaccin chaque année pour continuer à lutter.
Mais que se passerait-il si nous pouvions, d'une part, identifier une forme dans la constitution du virus qui est tellement importante qu'elle ne peut jamais muter ou changer - c'est ce que les biologistes appellent une caractéristique "conservée" - et, d'autre part, fabriquer une particule microscopique pour qu'elle puisse s'accrocher à cette fameuse forme identifiée du virus ?
"Dans la constitution de nombreux virus, il y a des éléments qui ne changent pas", détaille Alexander Cohen. "Mais malheureusement notre corps reconnaît beaucoup moins bien ces parties conservées. Il semblerait que les anticorps préfèrent reconnaître les zones hautement variables. Et les virus sont doués pour modifier les parties que le système immunitaire reconnaît le plus facilement".
En 2019, Alexander Cohen était pleinement focalisé dans un projet visant à développer un vaccin universel contre la grippe qui inciterait le système immunitaire à cibler des zones conservées à la surface de la plupart des virus de la grippe. Il travaillait à l'aide d'une technologie mise au point par Mark Howarth, un biologiste spécialiste des protéines à l'Université d'Oxford : une nanoparticule auto-assemblée avec 60 emplacements ouverts à sa surface. Chaque emplacement est conçu pour avoir des caractéristiques semblables au Velcro. Ces emplacements sont conçus pour attirer et se lier à des molécules dont la surface est dotée d'un morceau de Velcro complémentaire conçu en laboratoire.
Les biologistes comme Alexander Cohen peuvent apposer ces étiquettes complémentaires de type Velcro à n'importe quelle protéine. Et celle-ci se fixera sur la nanoparticule. Dans sa forme finale, cette particule s'auto-assemble en une structure dont l'aspect est semblable à un ballon de football, hérissé d'une mosaïque de protéines de différentes formes. Ces dernières sont maintenues en place par l'équivalant d'une super glue protéique.
Cette technologie, que Mark Howarth a mis à la disposition de groupes de recherche du monde entier, permet de concevoir des vaccins de manière sélective. Alexander Cohen et ses collègues, eux, ont commencé à expérimenter avec des protéines provenant de variants du virus de la grippe, en mesurant la capacité des différentes combinaisons à empêcher les nouvelles souches de grippe d'infecter les souris. Alexander Cohen venait d'ajouter les derniers éléments pour conclure sa thèse et s'apprêtait à débuter une nouvelle série d'expériences.
Puis le Covid-19 est arrivé.
Des cibles communes
Alexander Cohen a appris l'existence d'un nouveau virus mystérieux émanant de Wuhan, en Chine, alors qu'il consultait son site internet préféré : un outil de suivi en ligne des maladies infectieuses qui surveille les nouvelles épidémies chez les humains et les animaux à travers la planète. Lorsqu'il a su que ses efforts pour mettre au point un vaccin universel contre la grippe devaient être temporairement interrompus, Alexander Cohen a immédiatement suggéré à Pamela Bjorkman de lancer un nouveau projet reprenant la même approche mais pour le Covid - en essayant d'identifier les parties conservées du virus, le SRAS-CoV-2, qui pourraient également être présentes dans d'autres virus semblable au SRAS et de fabriquer un vaccin en les ciblant.
En avril 2020, Alexander Cohen était de retour au laboratoire. Pour trouver des formes à la surface du virus qui étaient susceptibles d'être conservées, Pamela Bjorkman et Alexander Cohen se sont appuyés sur un large corpus de littérature scientifique caractérisant et comparant les séquences génétiques des coronavirus.
La plupart des coronavirus, y compris celui qui est à l'origine du Covid-19, consistent en un morceau de matériel génétique enveloppé dans une protéine et enfermé dans une membrane protectrice ressemblant à une bulle de savon, que le système immunitaire a du mal à distinguer de la membrane externe qui entoure les cellules humaines. Mais ils ont un talon d'Achille : des protéines ressemblant à un grappin qui dépassent de la membrane afin que le virus puisse s'accrocher aux cellules hôtes vulnérables suffisamment longtemps pour y injecter son matériel génétique et réquisitionner la machinerie protéique de la cellule. L'objectif étant de fabriquer des copies de lui-même. Ces pointes ont des formes distinctes qui, dans le cas du Covid-19, sont conçues pour s'accrocher à des protéines appelés "récepteurs ACE2" et qui se trouvent à la surface de nombreuses cellules humaines.
Les pointes sont des cibles attrayantes pour les anticorps. Mais elles mutent facilement en prenant de nouvelles formes, ce qui leur permet d'échapper à la détection. Sur les 53 nouvelles mutations identifiées dans la variante Omicron par exemple, 30 impliquent le gène de la protéine spike. Treize d'entre elles formeront trois groupes distincts, dont deux qui modifient la pointe près de son extrémité tandis que le troisième groupe altère la zone plus proche de la base. Ensemble, ces mutations modifient suffisamment la forme de la pointe pour lui permettre d'échapper aux anticorps qui s'en prendront davantage à d'autres versions du Covid-19.
La clé du vaccin universel réside dans la nanoparticule en mosaïque qui contient un grand nombre de fragments viraux différents regroupés à proximité les uns des autres sur sa surface. Les cellules B du système immunitaire, qui produisent des anticorps spécifiques, sont susceptibles de trouver et de se lier à au moins quelques-uns de ces morceaux conservés du virus, qui restent inchangés sur les nouveaux variants. Ainsi, les cellules B produiront des anticorps efficaces même contre des variants inconnus jusqu'ici.
Pour fabriquer leur nanoparticule en mosaïque, Alexander Cohen, Pamela Bjorkman et leurs collaborateurs ont sélectionné des protéines provenant de la surface de 12 coronavirus identifiés par d'autres groupes de recherche et détaillés dans la littérature scientifique. Il s'agit notamment du virus à l'origine de la première épidémie de SRAS et celui qui a causé le Covid-19 mais aussi du virus présents chez les chauves-souris en Chine, en Bulgarie et au Kenya. Par ailleurs, ils ont également ajouté un coronavirus trouvé chez un fourmilier écailleux : le pangolin. Toutes les souches avaient déjà été séquencées génétiquement par d'autres chercheurs. Elles partagent entre 68% et 95% du même matériel génomique. Alexander Cohen et Pamela Bjorkman pouvaient donc être relativement confiants sur le fait qu'au moins certaines parties de chaque protéine de pointe singulière qu'ils avaient choisie de placer à l'extérieur de leur nanoparticule seraient partagées par certains des autres virus.
La clé du vaccin universel est la nanoparticule en mosaïque, dont la surface contient de nombreux fragments viraux différents regroupés à proximité les uns des autres
Ensuite, ils ont fabriqué trois vaccins. Dans le premier, à des fins de comparaison, les 60 emplacements étaient occupés par des particules provenant d'une seule souche de SRAS-CoV-2, le virus à l'origine du Covid-19. Les deux autres vaccins étaient des mosaïques, chacun présentant un mélange de fragments de protéines provenant de huit des 12 souches de coronavirus trouvé chez la chauve-souris, l'homme et le pangolin. Les quatre souches restantes n'ont pas été incluses dans le vaccin afin que les chercheurs puissent vérifier s'il offrait tout de même une protection contre elles.
Durant les tests réalisés sur les souris, à première vue, les trois vaccins se liaient tous de manière égale au Covid-19. Mais lorsqu'Alexander Cohen a étudié les résultats de plus près, il a été choqué de constater à quel point les nanoparticules en mosaïque étaient plus performantes lorsqu'elles étaient exposées à différentes souches de coronavirus non représentées sur les pics auxquels elles avaient été exposées.
Le vaccin déclenchait la production en masse d'anticorps attaquant les parties des protéines qui mutaient le moins entre les différentes souches du coronavirus - c'est-à-dire les parties conservées.
Une nouvelle ère
Au cours des derniers mois, Pamela Bjorkman, Alexander Cohen et leurs collaborateurs ont testé le vaccin sur des singes et des rongeurs. Jusqu'à présent, il semble faire effet. Certains tests ont pris plus de temps parce qu'ils ont dû être réalisés par des collaborateurs à l'étranger dans des laboratoires spécifiques de biosécurité conçus pour éviter que les virus hautement contagieux ne s'en échappent. Lorsque les résultats ont finalement été publiés dans Science, l'article a été lu avec une grande attention.
D'autres travaux prometteurs sont menés en parallèle. À l'Institute of Protein Design de l'Université de Washington, le biochimiste Neil King a conçu sur mesure des centaines de nouveaux types de nanoparticules, les "sculptant atome par atome", indique-t-il, de sorte que les atomes s'auto-assemblent, attirés aux bonnes positions par d'autres pièces conçues pour porter des charges géométriques et chimiques complémentaires. En 2019, Barney Graham, collaborateur de Neil King, a été le premier à démonter avec succès que des nanoparticules en mosaïque pouvaient être efficaces contre différentes souches de grippe. Neil King, Barney Graham et leurs collaborateurs ont créé une entreprise pour modifier et développer la technique. Leur vaccin antigrappal à nanoparticules est en phase 1 des essais cliniques. Ils utilisent désormais la nouvelle technologie pour s'attaquer à une variété de virus différents, dont le SRAS-CoV-2. Malgré ces récents développements prometteurs, Pamela Bjorkman prévient que son vaccin ne nous protégera probablement pas contre tous les coronavirus. Il existe quatre familles de coronavirus, avec quelques différences entre elles. Certaines ciblent des récepteurs entièrement différents dans les cellules humaines. Par conséquent, il y a moins de parties conservées communes entre les familles de coronavirus. Le vaccin proposé par le laboratoire de Pamela Bjorkman est axé sur un vaccin universel contre le sarbecovirus, la sous-famille qui continent les coronavirus du SRAS et le SRAS-CoV-2.
"Je ne suis pas sûre qu'il sera possible un jour de fabriquer un vaccin unique pour lutter contre tous les coronavirus", estime Pamela Bjorkman. "Par conséquent, nous nous contentons d'essayer d'atteindre le fruit relativement facile à cueillir, à savoir un vaccin contre tous les sarbecovirus. Mais je pense que c'est quelque chose d'important car c'est la famille à partir de laquelle beaucoup de dégâts ont été causés récemment".
En outre, les recherches menées dans le laboratoire de Pamela Bjorkman et dans d'autres laboratoires ouvrent de nouveaux horizons dans la conception des vaccins, dont les implications vont bien au-delà de ses travaux. Ces derniers peuvent peut-être être adaptés pour cibler des coronavirus d'autres familles, voire des virus totalement différents. Ils pourraient également préfigurer une nouvelle ère dans le développement des vaccins, dans laquelle les vaccins contre un large éventail d'agents pathogènes difficiles pourront être plus facilement créés et personnalisés.
Mais les obstacles réglementaires qu'ils doivent surmonter sont importants. Un nouveau vaccin produit avec une approche conventionnelle doit démontrer des "liens de protection" avec les vaccins existants, c'est-à-dire la preuve que le système immunitaire réagit au vaccin de la même manière qu'il le fait avec les vaccins existants. Comme les vaccins à nanoparticules en mosaïque sont nouveaux, les chercheurs doivent démontrer que leur vaccin empêche les individus de tomber malade, ce qui prend beaucoup plus de temps et nécessite plus d'argent.
Selon Alexander Cohen, cela pourrait prendre quelques années avant que les essais ne soient lancés, car le vaccin devra subir des tests toxicologiques rigoureux et répondre à des normes de fabrication strictes pour être accepté par les autorités réglementaires. Avec un financement initial assuré, un fabricant identifié et des articles dans la plus grande revue scientifique du monde démontrant sa promesse, il y a enfin des raisons d'être optimiste.
Article d'Adam Piore, traduit de l'anglais par Kozi Pastakia.
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