Troubles psychiatriques : des cellules cérébrales humaines transplantées dans le cerveau de rats pour mieux les comprendre ?

Sergiu Pașca, de l'université de Stanford, travaille depuis plus de dix ans sur les organoïdes neuronaux. Il s'agit de petits amas de neurones, cultivés dans une boîte, qui ressemblent à des régions spécifiques du cerveau. Ces organoïdes sont souvent créés à partir de cellules de peau humaine qui sont d'abord transformées en cellules souches. Ces dernières peuvent ensuite être encouragées à former des neurones en laboratoire dans des conditions adéquates. Les organoïdes obtenus peuvent permettre d'étudier comment les cellules du cerveau fonctionnent et communiquent mais aussi comment elles fonctionnent mal dans certains cas.

Cantonné dans un laboratoire, l'amas de cellules ne nous apprendra pas grand chose. En fin de compte, ces cellules ne reproduisent pas vraiment ce qui se passe dans notre cerveau. C'est pour cette raison que Sergiu Pașca et d'autres chercheurs évitent d'employer l'expression communément utilisée de "mini-cerveaux". Les cellules organoïdes ne peuvent pas former les mêmes connexions complexes. Elles ne fonctionnent pas non plus de la même manière et elles ne sont pas aussi grosses que les cellules de notre cerveau. "Même après avoir conservé des neurones humains pendant des centaines de jour [...], nous avons remarqué que ces derniers n'atteignaient pas la taille d'un neurone se développant dans un cerveau humain", explique Sergiu Pașca.

Il est également impossible de dire comment les modifications apportées aux neurones conservés en laboratoire pourraient conduire à des pistes sur les symptômes d'un trouble neuropsyhiatrique. Si des cellules cultivées dans une boîte présentent des changements au niveau de leur forme, de leur fonctionnement ou des protéines qu'elles fabriquent, qu'est-ce que cela signifie pour la mémoire ou le comportement d'une personne, par exemple ?

Afin de contourner ces problèmes, Sergiu Pașca et ses collègues ont transplanté des organoïdes dans le cerveau de rats vivants et plus précisément des rats nouveau-nés. Au cours de son développement, le cerveau des très jeunes animaux connaît une croissance et un recâblage importants. Les neurones transplantés à un stade aussi précoce devraient bénéficier des meilleures chances d'être intégrés aux circuits cérébraux des rats, considère Sergiu Pașca.

Produire des organoïdes de cerveau

L'équipe de chercheurs a utilisé des organoïdes fabriqués à partir de cellules de peau. Ces dernières ont été transformées en cellule souches au sein d'un laboratoire avant d'être stimulées pour former des couches de cellules ressemblant à celles du cortex humain : La partie extérieure pliée du cerveau qui contient les régions responsables de la pensée, de la vision, de l'audition, de la mémoire et de la perception de l'environnement entre autres. Ce processus a duré environ deux mois.

Les organoïdes tridimensionnels obtenus ont ensuite été transplantés dans le cerveau de rats âgés d'un jour grâce à une incision au niveau du crâne. Ils ont été transplantés dans le cortex sensoriel, une région jouant un rôle essentiel dans la perception par les animaux de leur environnement.

Au bout de quatre mois, les scanners cérébraux ont montré que les organoïdes avaient atteint un volume neuf fois supérieur à leur volume initial et qu'ils représentaient environ un tier d'un hémisphère du cerveau. Les cellules semblaient avoir formé des connexions avec les cellules du cerveau des rats et avoir été incorporées au sein des circuits cérébraux.

"Cela ouvre la possibilité de créer un rat amélioré doté de capacités cognitives supérieures à celles d'un rat ordinaire"

Les cellules elles-mêmes avaient une taille beaucoup plus proche de celles des neurones d'un cerveau humain. Six mois après la transplantation, elles étaient environ six fois plus grandes que celles qui avaient été cultivées dans une boîte. "Elles sont absolument immenses", s'enthousiasme Sergiu Pașca. Les expériences menées sur les cellules suggèrent qu'elles fonctionnent de manière similaire à celles d'un cerveau humain. "Les cellules viennent de passer à un autre niveau de maturation", explique Sergiu Pașca.

Leur intégration dans les circuits cérébraux des rats était suffisamment poussée pour leur permettre de contrôler le comportement des rongeurs. Au cours d'une autre expérience, l'équipe a spécifiquement déclenché les cellules humaines à l'aide de l'optogénétique. Il s'agit d'une technique consistant à envoyer de la lumière sur des cellules cérébrales modifiées génétiquement pour qu'elles réagissent à la lumière. En procédant ainsi, les chercheurs ont pu influencer la fréquence à laquelle les rats recherchaient une récompense.

"C'est une étude très importante... Très cool", déclare Yun Li, généticien moléculaire à l'université de Toronto, qui n'a pas participé à cette recherche. "Le fait qu'ils aient réussi plusieurs de ces expériences est assez extraordinaire".

Sergiu Pașca espère que l'étude des organoïdes de cerveau humain chez les rats pourra aider les chercheurs à mieux comprendre les maladies chez l'Homme. Dans le cadre d'une autre expérience, son équipe a créé des organoïdes à partir de cellules prélevées sur des personnes atteintes du syndrome de Timothy, une maladie génétique rare qui affecte le cerveau et le coeur. Ces neurones avaient un aspect différent de ceux des personnes non malades et ils semblaient également fonctionner différemment. Actuellement, l'équipe de Sergiu Pașca teste, sur ces rats, de nouveaux traitements potentiels pour guérir le syndrome.

"[Les expériences menées avec les rats] donnent beaucoup d'informations", assure Jeantine Lunshof, philosophe et éthicienne au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l'université de Harvard. "Elles soulignent l'utilité des organoïdes cérébraux pour les maladies du cerveau humain".

Création d'une nouvelle espèce ?

Cependant, les rats dotés de cellules cérébrales humaines sont-ils toujours des rats ? Le point de vue diffère selon la personne à qui on pose la question. Sergiu Pașca, Yun Li et Jeantine Lunshof répondent par l'affirmative. Selon Sergiu Pașca, les animaux n'ont pas montré de signe d'amélioration au niveau de leur cognition ni d'un quelconque comportement de type humain. Le cerveau de l'Homme est incroyablement complexe, bien plus que celui d'un rat et ce même si ce dernier dispose d'un gros morceau de cellules humaines, insiste Jeantine Lunshof.

Toutefois, Julian Savulesco fait remarquer que, au moins au niveau des cellules, ces rats ne sont plus tout à fait des rats. "La question est de savoir quels seraient les critères amenant à un changement d'espèce", demande Jeantine Lunshof. Les chercheurs s'accordent pour dire que cela passera nécessairement par une modification de la cognition ou du comportement de l'animal.

Sur le plan éthique, Julian Savulesco n'a pas d'inquiétudes concernant cette étude car seule une petite partie des cellules a été implantée et elles ont été placées dans une partie du cerveau qui traite de la détection de l'environnement plutôt que la conscience.

Toutefois, à l'avenir, les scientifiques devraient être conscients des implications potentielles de l'implantation d'organoïdes plus grands dans d'autres régions du cerveau. "Cela ouvre la possibilité de créer un rat amélioré doté de capacités cognitives supérieures à celles d'un rat ordinaire", explique Julian Savulesco.

Article de Jessica Hamzelou, traduit de l'anglais par Kozi Pastakia.