L'émergence et la démocratisation de modèles d'intelligence artificielle (IA) de type texte-image comme DALL-E d'OpenAI - des programmes formés à générer des images de presque tout à partir de simples instructions textuelles - ont eu des répercussions sur les industries de la création, de la mode au cinéma, en fournissant des images étranges et merveilleuses à la demande. La technologie qui sous-tend ces programmes fait également fureur dans les laboratoires de biotechnologies. Ces derniers ont commencé à utiliser ce type d'IA générative, appelée modèle de diffusion, pour concevoir de nouveaux types de protéines jamais vues dans la nature.
Le 1er décembre 2022, deux laboratoires différents ont annoncé avoir mis en place des programmes faisant appel à des modèles de diffusion pour générer la conception de nouvelles protéines avec plus de précision. Generates Biomedicines, une start-up basée à Boston a révélé un programme baptisé "Chroma". Ce dernier est décrit par la société comme le "DALL-E 2 de la biologie".
Le même jour, une équipe de chercheurs de l'université de Washington dirigée par le biologiste David Baker a construit un programme similaire appelé "RoseTTAFold Diffusion". Dans un article publié le 1er décembre, David Baker et ses collègues montrent que leur système peut générer des modèles précis de nouvelles protéines pouvant ensuite prendre vie en laboratoire. "Nous générons des protéines qui ne ressemblent pas à celles qui existent déjà dans la nature", détaille Brian Trippe, l'un des co-développeurs de RoseTTAFold.
Ces générateurs de protéines peuvent être dirigés pour produire des modèles ayant des propriétés spécifiques au niveau de leur forme, de leur taille ou de leur fonction. En fait, cela permet de créer de nouvelles protéines pour effectuer des tâches particulières et à la demande. Les chercheurs espèrent que cela conduira un jour à la mise au point de nouveaux médicaments plus efficaces. "Nous pouvons découvrir en quelques minutes ce qui a pris des millions d'années à l'évolution", s'enthousiasme Gevorg Grigoryan, directeur technique de Generate Biomedicines.
"Ce qui est remarquable dans ce travail, c'est la génération de protéines créée selon des contraintes souhaitées", explique Ava Amini, biophysicienne chez Microsoft Research à Cambridge, dans le Massachusetts.
Les protéines sont souvent cruciales pour le traitement des maladies
Les protéines sont les éléments constitutifs fondamentaux des systèmes vivants. Chez les animaux, elles permettent de digérer les aliments, de contracter les muscles, de détecter la lumière, de diriger le système immunitaire et bien d'autres choses encore. Lorsque les gens tombent malades, les protéines jouent un rôle.
Les protéines sont donc des cibles de choix pour les médicaments. Et bon nombre des médicaments les plus récents sont eux-mêmes produits à base de protéines. "La nature utilise les protéines pour pratiquement tout", souligne Gevorg Grigoryan. "Les promesses que cela offre pour les interventions thérapeutiques sont vraiment immenses".
Toutefois, les concepteurs de médicaments doivent actuellement puiser dans une liste d'ingrédients composée de protéines naturelles. L'objectif de cette génération de protéines est d'ajouter à cette liste un nombre presque infini de protéines conçues par ordinateur.
Les techniques informatiques de conception de protéines ne sont pas nouvelles. Cependant, les approches précédentes ont été lentes et peu efficaces pour concevoir de grandes protéines ou des complexes protéiques - des machines moléculaires composées de plusieurs protéines couplées entre elles. Or, ces protéines sont souvent cruciales pour le traitement des maladies.
Générer de nouvelles protéines aux propriétés spécifiques
Les deux programmes annoncés le 1er décembre dernier ne constituent pas les premiers exemples d'une utilisation de modèles de diffusion pour créer une génération de protéines. Une poignée d'études réalisées au cours des derniers mois, par Ava Amini et d'autres, ont montré que les modèles de diffusion sont une techniques prometteuse. Toutefois, il s'agissait de prototypes de validation de concept. Chroma et RoseTTAFold Diffusion s'appuient sur ces travaux et sont les premiers programmes à part entière capables de produire des modèles précis pour une grande variété de protéines.
Namrata Anand, qui a co-développé en mai 2022 l'un des premiers modèles de diffusion pour la génération de protéines, pense que le plus grand accomplissement de Chroma et de RoseTTAFold Diffusion est qu'ils ont repris la technique et l'ont boosté de manière spectaculaire en s'entraînant sur davantage de données et davantage d'ordinateurs.
Les modèles de diffusion sont des réseaux neuronaux entraînés à éliminer le "bruit" (perturbations aléatoires ajoutées aux données) de leur entrée. Un modèle de diffusion tente de transformer un ensemble aléatoire de pixels en une image reconnaissable.
Dans Chroma, le bruit est ajouté en démêlant les chaînes d'acides aminés dont est constituée une protéine. À partir d'un amas aléatoire de ces chaînes, Chroma essaie de les assembler pour former une protéine. Guidé par des contraintes spécifiques sur ce à quoi le résultat doit ressembler, Chroma peut générer de nouvelles protéines aux propriétés spécifiques.
L'équipe de David Baker adopte une approche différente bien que les résultats finaux soient similaires. Son modèle de diffusion part d'une structure encore plus brouillée. Autre différence essentielle : RoseTTAFold Diffusion utilise des informations sur la façon dont les pièces d'une protéine s'assemblent, fournies par un réseau neuronal distinct formé à prédire la structure des protéines (comme le fait AlphaFold de DeepMind). Cela guide le processus génératif global.
Generate Biomedicines et l'équipe de David Baker présentent tous deux un éventail impressionnant de résultats. Ils sont capables de générer des protéines avec de multiples degrés de symétrie, notamment des protéines circulaires, triangulaires ou hexagonales. Pour illustrer la polyvalence de leur programme, Generate Biomedicines a généré des protéines ayant la forme des 26 lettres de l'alphabet latin et des chiffres de 0 à 10. Les deux équipes peuvent également générer des morceaux de protéines en associant de nouvelles parties aux structures existantes.
La plupart de ces structures démontrées ne serviraient à rien dans la pratique. Toutefois, comme la fonction d'une protéine est déterminée par sa forme, il est crucial de pouvoir générer différentes structures à la demande.
"Nous sommes au milieu de ce qu'on peut appeler une révolution technologique"
Générer des modèles étranges sur un ordinateur est une chose mais l'objectif est bien de transformer ces modèles en véritables protéines. Pour vérifier si Chroma produit des modèles qui peuvent être fabriqués, Generate Biomedicines a pris les séquences de certains de ses modèles - les chaînes d'acides aminés qui composent la protéine - et les a fait passer dans un autre programmes d'IA. Ils ont constaté que 55% d'entre elles se fonderaient dans la structure générée par Chroma, ce qui laissent entendre qu'il s'agit de modèles de protéines viables.
L'équipe de David Baker a effectué un test similaire. Néanmoins, David Baker et ses collègues sont allés beaucoup plus loin que Generates Biomedicines dans l'évaluation de leur modèle. Ils ont créé certains des modèles de RoseTTAFold Diffusion dans leur laboratoire. (Generate Biomedicines indique qu'elle effectue également des tests en laboratoire mais l'équipe n'est pas encore prête à partager les résultats). "C'est plus qu'une simple preuve de concept", déclare Brian Trippe. "Nous l'utilisons pour fabriquer de très bonnes protéines".
D'après David Baker, le résultat principal est la création d'une nouvelle protéine qui se lie à l'hormone parathyroïdienne contrôlant les niveaux de calcium dans le sang. "En fait, nous avons donné au modèle l'hormone et rien d'autre et nous lui avons demandé de fabriquer une protéine qui s'y lie", explique-t-il. Lorsqu'ils ont testé la nouvelle protéine en laboratoire, ils ont constaté qu'elle se liait à l'hormone plus étroitement que tout ce qui aurait pu être généré par d'autres méthodes de calcul et plus étroitement que les médicaments existants. "La conception de cette protéine est apparue comme par enchantement", raconte David Baker.
Gevorg Grigoryan reconnaît que l'invention de nouvelles protéines n'est que la première étape d'une longue série. Nous sommes une entreprise pharmaceutique, insiste-t-il. "À la fin, ce qui compte, c'est de savoir si nous pouvons fabriquer des médicaments qui fonctionnent ou pas". Les médicaments à base de protéines doivent être fabriqués en grand nombre, puis testés en laboratoire et enfin sur l'Homme. Ce processus peut prendre des années mais il est convaincu que son entreprise et d'autres trouveront également des moyens d'accélérer ces étapes.
"Le rythme du progrès scientifique connaît des hauts et des bas", souligne David Baker. "Mais en ce moment, nous sommes au milieu de ce qu'on peut appeler une révolution technologique".
Article de Will Douglas Heaven, traduit de l'anglais par Kozi Pastakia.
- Accès à tous les articles réservés aux abonnés
- Le magazine en version numérique
- Sans engagement
