Permettre à nos corps de rajeunir de 10 ans, cette promesse de scientifiques est-elle tenable ?

"Nous pensons pouvoir remonter le temps", a-t-il déclaré devant son auditoire. Richard Klausner est l'ancien directeur de l'Institut national du cancer et l'ancien responsable de la santé mondiale à la Fondation Gates. C'est un gros bonnet qui a également été à l'origine de certaines des entreprises biotechnologiques les plus en vue aujourd'hui comme la société Grail spécialisé dans les tests sanguins pour détecter les cancers. Pourtant, même pour lui, le rajeunissement est un domaine extrêmement ambitieux. En effet, si l'on parvient à faire en sorte que les cellules soient plus jeunes, plus saines et plus résistantes, on pourrait disposer d'un moyen général de prévenir de nombreuses maladies d'un seul coup. "C'est le contraire de la médecine de précision", souligne Richard Klausner.

Fontaine de jouvence

Certes, le mot "rajeunissement" semble suspect, un peu comme la quête d'un conquistador ou une promesse faite sur un flacon de crème pour le visage hors de prix. Pourtant, le rajeunissement est partout autour de nous, si vous regardez bien. Des millions de bébés naissent chaque année à partir de spermatozoïdes et d'ovules vieillissants de leurs parents. Le clonage d'animaux est un autre exemple. Lorsque Barbara Streisand a fait cloner son chien de 14 ans, les cellules de la bouche et de l'estomac de l'animal ont permis d'obtenir deux chiots qui gambadaient. Voilà des exemples de cellules reprogrammées vers la jeunesse - c'est précisément le phénomène que des entreprises comme Altos veulent capturer, mettre en bouteille pour, un jour, le vendre.

Pour l'instant, personne n'a une idée précise de ce à quoi pourraient ressembler ces futurs traitements. Certains disent qu'il s'agira de thérapies génériques ajoutées à l'ADN des gens. D'autres pensent qu'il est possible de développer des pilules chimiques qui feront l'affaire. Autre partisan de cette technologie, David Sinclair, qui dirige un laboratoire de recherche sur le vieillissement à l'université de Harvard, affirme qu'elle pourrait permettre aux gens de vivre beaucoup plus longtemps qu'aujourd'hui. "Je prédis qu'un jour, il sera normal d'aller chez un médecin et d'obtenir une ordonnance pour un médicament qui vous permettra de rajeunir de dix ans", s'enthousiasmait David Sinclair lors du même événement de San Diego. "Il n'y a aucune raison pour que nous ne puissions pas vivre jusqu'à 200 ans".

C'est justement ce type d'affirmation qui suscitent autant de scepticisme. Les critiques y voient un battage publicitaire, des égos démesurés et une science qui s'engage sur un terrain incertain. Toutefois, cette année, les voix des sceptiques ont été inaudibles face au bruit causé par les investisseurs qui se sont précipités pour financer le développement de cette technologie. Outre Altos, dont les trois milliards de dollars représentent probablement la plus grande levée de fonds de l'histoire de la biotechnologie, le co-fondateur de Coinbase et milliardaire de la crypto-monnaie Brian Armstrong a apporté 105 millions de dollars à sa propre société de reprogrammation baptisée NewLimit. Selon Brian Armstrong, la mission de son entreprise est "l'extension radicale de la santé humaine". Retro Biosciences, qui dit vouloir "augmenter de 10 ans la durée de vie des humains en bonne santé", a récolté 180 millions de dollars lors d'une levée de fonds.

Ces dépenses colossales sont réalisées en dépit du fait qu'il n'existe pas de consensus au sein de la communauté scientifique sur les causes du vieillissement. En effet, les scientifiques ne s'accordent pas sur le moment où le vieillissement commence au cours d'une vie. Certains estiment que celui-ci intervient dès la conception tandis que pour d'autres cela débute à la naissance ou après la puberté.

Toutes ces inconnues font partie des éléments qui rendent la reprogrammation si attrayante. Richard Klausner admet que les raisons détaillées pour lesquelles la reprogrammation fonctionne restent un "mystère complet" mais cette plongée dans l'inconnu explique aussi la récente ruée des investissements dans cette idée. S'il existe une fontaine de jouvence à l'intérieur du génome, le premier à la localiser pourrait réinventer la médecine et révolutionner la façon dont nous soignons la myriade de maladies qui accable nos vieux jours.

Prix Nobel de médecine

Afin de vérifier les dires de Richard Klausner lors de son allocution en Californie, j'ai demandé à un embryologiste et spécialiste des cellules souches, Alfonso Martinez Arias, de regarder un enregistrement de cet évènement. Alfonso Martinez Arias, dont le laboratoire se trouve à l'université Pompeu Fabra, à Barcelone, m'a répondu qu'il avait eu des hauts-le-coeur pendant le visionnage tant les affirmations étaient grandioses. "Il s'est montré évangélique à propos de quelque chose qui, pour l'instant, est intéressant mais très préliminaire et [qui repose sur] des bases fragiles", juge Alfonso Martinez Arias. Richard Klausner parlait "comme s'il avait bu du Kool-Aid".

Pour Alfonso Martinez Arias, Altos est un projet d'alchimie c'est-à-dire le genre de projet que les souverains médiévaux finançaient autrefois pour trouver la pierre philosophale - une substance qui, croyaient-ils, pouvait transformer le plomb en or et guérir toutes les maladies. Alfonso Martinez Arias n'est toutefois pas entièrement négatif à son égard. "Il y a des gens au sein d'Altos qui savent comment faire de la science", nuance-t-il. Et d'ajouter : même les alchimistes ont fini par faire de précieuses découvertes.

La technique de base explorée par Altos est le procédé découvert en 2006 par le scientifique japonais Shinya Yamanaka. Ce dernier travaille aujourd'hui pour Altos en tant que conseiller scientifique. Les quatre protéines (désormais baptisées "facteurs de Yamanaka") qu'il a identifiées avec ses étudiants pouvaient transformer des cellules ordinaires en cellules souches puissantes comme celles que l'on trouve dans les embryons. Grâce à cette découverte, il a décroché le prix Nobel de médecine en 2012.

Dans un premier temps, la découverte de Shinya Yamanaka a été exploitée pour reprogrammer des cellules de patients afin d'obtenir des cellules souches, qui pouvaient ensuite être utilisées pour tenter de fabriquer des tissus transplantables, des cellules de la rétine ou des neurones. D'autres scientifiques se sont demandés ce qu'il se passerait s'ils injectaient les facteurs de Yamanaka dans des animaux vivants. C'est précisément ce qu'a fait une équipe espagnole. Ils ont obtenu des résultats désastreux. Les souris ont développé des tumeurs appelées tératomes. Il s'agit d'amas de tissus embryonnaires renégats.

Le problème pour ces souris reprogrammées est que le processus ne se contente pas de rajeunir les cellules mais il efface également leur identité et les transforme en cellules souches embryonnaires qui n'ont pas leur place chez un adulte. Joe Betts-Lacroix, PDG et fondateur de Retro, explique que les chercheurs se sont rapidement posé une nouvelle question : "Existe-t-il un moyen de découpler ces deux phénomènes pour que l'on puisse faire disparaître une partie de l'âge mais pas toute l'identité ?"

Des tests concluants sur des animaux ?

En 2016, des chercheurs du Salk Institute en Californie, dirigés par Juan Carlos Izpisua Belmonte, ont répondu par l'affirmative. Ils ont modifié génétiquement des souris atteintes de progéria - une maladie qui entraîne un vieillissement extrêmement rapide - de sorte que toutes leurs cellules fabriquent les facteurs de Yamanaka mais uniquement lorsqu'elles reçoivent un supplément spécial dans leur alimentation. Cela a permis aux scientifiques d'activer les facteurs pendant une période limitée - quelques heures à la fois. Si les gènes restaient activés trop longtemps, les souris développaient un cancer. Avec des impulsions plus courtes - une tactique connue aujourd'hui sous le nom de reprogrammation partielle -, elles n'ont pas eu de cancer. Qui plus est, les souris semblaient être en meilleure santé et vivre un peu plus longtemps.

"Vous rajeunissez les cellules mais vous n'avez pas perdu leur identité", résume Richard Klausner. "Cela pourrait être sans danger. Et cela a [maintenant] été réalisé avec de nombreux animaux. Ils ne développent pas de cancer tant que l'on dépasse pas ce point".

La manière exacte dont ce phénomène de reprogrammation partielle fonctionne est désormais l'une des principales préoccupations d'Altos et d'autres organismes de recherche. Lors d'une réunion qui s'est tenue en juin dans une station de ski du Maine, des scientifiques spécialisés dans la reprogrammation ont décrit l'étude de cellules individuelles en suivant en détail les changements qu'elles subissent après avoir été exposées à des impulsions plus limitées des facteurs de Yamanaka ou à des sous-ensembles de ces derniers. Des chercheurs du Royaume-Uni ayant des liens avec Altos ont affirmé qu'ils avaient rendu les cellules de la peau d'une personne quinquagénaire aussi jeunes que celles d'une personne tout juste diplômée de l'université. Ils ont indiqué que le "point de rajeunissement" était atteint après 13 jours d'exposition aux facteurs de Yamanaka.

L'équipe britannique a conclu que les cellules étaient devenues plus jeunes en utilisant une "horloge de vieillissement". Il s'agit de mesures qui détectent les modifications épigénétiques de l'ADN, les marques chimiques qui déterminent si un gène donné est activé ou désactivé. (Les contrôles épigénétiques font partie de ce qui donne à chaque cellule son identité propre. Un neurone olfactif dans votre nez n'a pas besoin des mêmes gènes activés qu'une cellule de foie suintant de la bile). Comme ces marqueurs subissent des changements révélateurs au cours de la vie, il est possible d'estimer approximativement l'âge d'une personne ou d'un animal en vérifiant seulement deux ou trois cents de ces marqueurs.

En partie à cause du fait que les horloges sont étrangement précises, certains chercheurs pensent aujourd'hui que le vieillissement pourrait être causé principalement par la dégradation progressive du code épigénétique, un peu comme un CD qui a été rayé et dont la lecture des pistes n'est plus fluide. C'est une théorie séduisante notamment parce que la reprogrammation permet de réinitialiser ces marques de manière fiable. Après un petit traitement avec les facteurs de Yamanaka, une cellule provenant d'une personne de 90 ans aura le profil épigénétique d'une cellule provenant d'un adolescent.

Remonter le temps

D'après Richard Klausner, le fait que les cellules puissent retrouver un état épigénétique de jeunesse est remarquable et constitue probablement une passerelle vers une nouvelle biologie d'envergure. "Comprendre la façon dont les cellules se remémorent comment être un CD non rayé", pourrait conduire à la découverte de "codes manquants" régulants l'ensemble du processus de vieillissement, selon lui.

D'autres scientifiques estiment que la question de savoir si les horloges du vieillissement mesurent le véritable rajeunissement, un terme qui, selon eux, est d'ores et déjà employé de manière peu rigoureuse, reste ouverte. Pour Charles Brenner, chercheur principal au City of Hope National Medecal Center, les gens pourraient même être victime d'un raisonnement circulaire lorsqu'ils se félicitent de ces changements épigénétiques. "Il n'y a pas de différence entre dire qu'ils ont appliqués les facteurs de Yamanaka et dire qu'ils ont modifié le profil épigénétique puisque ce sont les mêmes facteurs", détaille-t-il. "Ils notent alors leur étude comme un succès d'un processus de rajeunissement mais il n'y a aucune base scientifique pour confirmer cela. Ils ne savent toujours pas ce que l'intervention provoque exactement. Les gens ne devraient pas supposer que des résultats plus jeunes sur une horloge épigénétique équivalent à une meilleure santé ou à une plus longue espérance de vie".

Afin de répondre à cette question, de plus en plus de chercheurs appliquent des rafales de facteurs de reprogrammation à des souris dans le but d'inverser des maladies spécifiques ou simplement pour voir ce qui se passe. En 2020, des chercheurs de Harvard travaillant sous la direction de David Sinclair ont signalé que des souris exposées à trois facteurs de reprogrammation pouvaient régénérer leur nerf optique et recouvrer la vue alors que le nerf avait été abîmé. Une performance que généralement seul le rongeur nouveau-né peut réaliser. Ce résultat leur a valu de faire la Une de revue Nature dont le titre était "Turning Back Time" ("Remonter le temps", en français). D'autres ont affirmé qu'après une reprogrammation partielle, les souris réussissent mieux aux tests de préhension durant lesquelles elles sont suspendues à de minuscules barres. Les souris montrent des signes d'une croissance musculaire renouvelée voire une amélioration de leur mémoire.

Doutes et questionnements

Jusqu'à présent, parmi les très nombreuses expériences de rajeunissement individuel de souris vivantes menées par d'autres laboratoires, peu ont affirmé avoir eu de tels résultats et certains doutes même qu'elles puissent en obtenir un jour. Mesurer la santé relative des animaux ou de leurs tissus n'est pas nécessairement une science exacte. Et dans ce genre d'études, les voeux pieux peuvent jouer un rôle surtout si des milliards de dollars d'investissement dépendant du résultat. "Franchement, je doute de la reproductibilité de ces études", déclare Hiro Nakauchi, professeur de génétique à l'université de Stanford. Ce dernier dit qu'il a également modifié des souris avec des facteurs de Yamanaka mais qu'il n'a jamais vu de le moindre signe de rajeunissement. Il soupçonne que certaines des allégations les plus spectaculaires soient "opportunes et intrigantes" mais que les données scientifiques qui les sous-tendent ne sont "pas très précises".

L'une de ces allégations de rajeunissement que Charles Brenner a trouvée troublante cette année émanait du Salk Institute (Californie). Ce dernier a publié un communiqué de presse affirmant qu'un groupe de scientifiques de l'institut (qui depuis ont rejoint Altos) avait réussi à "inverser de manière sûre et efficace le processus de vieillissement" chez les souris. "On aurait dit qu'il s'agissait d'un médicament prêt à être commercialisé et non d'une forme exploratoire de génie génétique". Izpisua Belmonte, le chercheur principal de l'étude, qui dirige désormais un centre de recherche à San Diego pour Altos, a certifié qu'il pouvait "ralentir le vieillissement" chez les animaux.

En réalité, les résultats étaient moins définitifs qu'annoncés. Les chercheurs n'avaient pas observé de tumeurs et ils avaient modifié de manière significative l'âge épigénétique des cellules dans seulement deux organes : les reins et la peau. Par ailleurs, un autre aspect de cette étude a laissé perplexe Charles Brenner comme d'autres chercheurs ainsi que des personnes qui ont examiné l'article détaillant les résultats de l'étude. Bien qu'elle ait soutenu avoir ralenti le processus de vieillissement, l'équipe du Salk Institute n'a pas précisé la durée de vie des souris partiellement reprogrammées. Certaines données figurant dans leur publication suggèrent que la durée de vie des rongeurs reprogrammés n'était pas exceptionnelle.

En effet, jusqu'à présent, aucun groupe de recherche ou société n'a signalé que des souris en bonne santé vivaient plus longtemps après avoir fait l'objet d'une reprogrammation partielle. Et c'est une chose à laquelle on pourrait s'attendre si l'alchimie est réelle. Pour João Pedro de Magalhães, de l'université de Birmingham, cette lacune dans les données est déconcertante car il estime que la problématique de savoir si la technologie affecte ou non la durée de vie "est une question à un milliard de dollars, si on peut le dire ainsi". George Daley, éminent biologiste spécialiste des cellules souches et doyen à la Harvard Medical School, a écrit en réponse à la publication du Salk Institute que "la démonstration rigoureuse d'un tel effet" était nécessaire pour qualifier la reprogrammation de véritable intervention anti-âge.

"Ne prétendons pas que la chose la plus importante s'est produite si ce n'est pas le cas", déclare Martin Borch Jensen, scientifique en chef chez Gordian Biotechnology et fondateur d'un organisme octroyant des subventions. "Est-ce qu'il y a des preuves attestant vos dires pour ce projet de trois milliards de dollars ?".

Inversion de la maladie

Lors du lancement officiel d'Altos, en janvier 2022, Richard Klausner et d'autres dirigeants se sont efforcés de mettre de la distance leur société vis-à-vis du concept d'allongement de la durée de vie. Ils ont même déclaré auprès de journalistes qu'Altos n'était "qu'une société spécialisée dans le vieillissement ou la longévité". Ils avaient été piqués au vif par des sous-entendus selon lesquelles le projet avait été mis en place pour aider les milliardaires à tromper la mort. Au début, Altos a plutôt cherché à s'aligner sur un concept appelé "health span". Celui-ci consiste à prolonger le nombre d'années de vie des gens en bonne santé.

D'après Richard Klausner, la reprogrammation promet une approche du "renversement de la maladie" qui pourrait être appliqué quel que soit l’âge de la personne. Selon Hans Bishop, président d’Altos, si la longévité devait s’accroître, ce ne serait qu’une "conséquence accidentelle" de l’amélioration de la santé des gens.

Dans un mail, Richard Klausner a même déclaré que la société ne cherchera pas à déterminer si la reprogrammation prolonge la vie dans tous les cas. "Nous n'avons pas l'intention de faire des études sur l'allongement de la durée de vie", a-t-il écrit. Il a fait remarquer qu'une telle expérience ne serait pas pratique - un tel test chez l'Homme prendrait trop de temps. Au lieu de cela, Altos espère mener des tentatives "très spécifiques" pour inverser certaines maladies ou handicaps en utilisant des cadres familiers pour des essais cliniques qui sont à la fois acceptés par les régulateurs et attrayants pour les grandes entreprises pharmaceutiques.

Selon certains observateurs, comme João Pedro de Magalhães, Altos essaie simplement de revêtir la technologie anti-âge avec une forme qui paraît crédible, même si certains scientifiques travaillant pour l'entreprise, comme Izpisua Belmonte, ont été jusqu'à prédire que les gens vivront jusqu'à 130 ans grâce à cette technique. "C'est un mode de pensée bien curieux", s'amuse João Pedro de Magalhães. "Nous affirmons que nous n'essayons pas de guérir le vieillissement mais simplement de faire en sorte que les gens soient en bonne santé plus longtemps. Mais je ne pense pas que nous devions avoir honte de ce que nous essayons d'accomplir, à savoir ralentir le vieillissement. Et le rajeunissement, si nous y parvenons, serait le meilleur moyen d'y arriver".

Richard Klausner a qualifié le débat sur la longévité par rapport à la durée de vie de "distraction". L'américain moyen vit environ 77 ans. Un nombre qui est bien en deçà des espérances de vie les plus longues : selon des données officielles, la personne qui a vécu le plus longtemps est morte à 122 ans. Cela signifie que la marge de progression est importante. Les gains en termes d'espérance de vie moyenne ne sont pas non plus inhabituels : ce chiffre a plus ou moins doublé depuis 1850 et c'est principalement dû aux vaccins, aux antibiotiques et aux progrès de la santé publique.

"Il y a beaucoup de place pour l'allongement de la durée de vie moyenne", insiste Richard Klausner. Et d'ajouter : "C'est essentiellement l'objectif de tous les domaines de la médecine, qu'il s'agisse de guérir les cancers ou les maladies cardiaques".

Article de Antonio Regalado, traduit de l'anglais par Kozi Pastakia.