C’est un scandale sanitaire qui a mis au jour les défaillances de la surveillance des médicaments en France. Deux ans après la première condamnation des laboratoires Servier, l’affaire du Mediator, cet antidiabétique détourné en coupe-faim, fait son grand retour au tribunal. Un procès en appel presque aussi long qu’en première instance, puisqu’il durera six mois. De quoi s’interroger sur la qualité du contrôle des médicaments et produits de santé aujourd’hui, alors que le benfluorex (le principe actif du Mediator, ndlr) a été commercialisé en France pendant 33 ans. Son retrait du marché, en 2009, a été contraint par les révélations accablantes de la pneumologue et lanceuse d’alerte Irène Frachon.
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Quatorze ans plus tard, l’État semble avoir musclé ses moyens pour prévenir les risques. Après la parution d’un rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) en janvier 2011, l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) et la Caisse nationale de l’Assurance maladie (Cnam) ont chacune de leur côté créé une unité de santé publique et d’épidémiologie. Et elles ont modernisé leurs outils pour pallier les défaillances de la pharmacovigilance, particulièrement mise en cause par l’Igas et un rapport parlementaire présenté par l’ex-député Jean-Pierre Door en juin 2011.
L’ANSM et la Cnam ont notamment misé sur la pharmacoépidémiologie. À la différence de la pharmacovigilance, qui repose sur les remontées des effets indésirables par les patients, soignants et professionnels, cette méthode est “basée sur des études comparatives au sein de la population en vie réelle. On étudie l’utilisation des médicaments, qui les prescrit, les profils des patients qui les prennent, quels sont les facteurs associés à la prescription, quel dosage, quelle fréquence, etc.”, explique Mahmoud Zureik, professeur de santé publique cité comme témoin pour le procès en appel et directeur de l’Epi-phare. Un groupement d’intérêt scientifique (GIS) créé fin 2018 par l’ANSM et la Cnam pour réunir leurs équipes et mener des études à partir des “données complexes et massives” du Système national des données de santé (SNDS).
Meilleure détection des mésusages
La pharmacoépidémiologie a, entre autres, permis à la pneumologue brestoise, Irène Frachon, de contraindre les laboratoires Servier à retirer le Mediator du marché. Car si cette méthode a longtemps reposé sur des études de terrain, comme les cas-témoins ou les cohortes, elle s’est renforcée depuis que l’Assurance maladie a rendu accessibles ses bases de données en 2006. “La France est un des rares pays à disposer d’une base de données couvrant la population totale”, souligne Mahmoud Zureik.
L’intérêt des bases de données de la Sécu est majeur : elles permettent de croiser les informations (anonymisées) liées aux médicaments prescrits et aux caractéristiques des patients (âge, sexe, pathologie). De quoi “détecter les mésusages, c’est-à-dire les prescriptions de médicaments en dehors de leur AMM (autorisation de mise sur le marché, ndlr) ou les prescriptions en dehors des recommandations de remboursement par la Sécu (qui peuvent être plus restreintes)”, poursuit le directeur de l’Epi-phare.
Une des réussites de la pharmacoépidémiologie est par exemple la réduction des usages injsutifiés de l’Androcur, un progestatif indiqué dans le traitement de l’hirsutisme chez la femme ou du cancer de la prostate chez l’homme. “Il y a eu beaucoup de prescriptions injustifiées de ce médicament. Or, il existe des risques de méningiomes”, raconte Mahmoud Zureik. L’ANSM et la Cnam ont donc conduit, fin 2018, un plan d’action qui repose sur l’information individuelle des personnes qui ont utilisé ce médicament. Mais aussi sur la réalisation d’une IRM pour les femmes qui ont eu recours à l’Androcur de façon prolongée. Résultat, en moins de trois ans, “le recours à ce médicament a été réduit de plus de 85% et le nombre d’opérations de méningiomes associées à la prise de l’Androcur a reculé de plus de 90%”, s’enthousiasme le professeur de santé publique.
Défaillance des pouvoirs publics ?
Si la pharmacoépidémiologie est prometteuse, la pharmacovigilance est toujours à l'œuvre. La politique de surveillance des médicaments conduite par l’ANSM repose notamment sur 31 centres régionaux qui remontent les événements indésirables. Que vous soyez un patient, un soignant ou un professionnel, victime ou témoin, vous pouvez signaler tout événement sanitaire indésirable via un portail dédié en ligne sur le site du ministère de la Santé.
Les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ont toutefois été mis en cause par l’Igas dans son rapport en 2011. Car les premières inquiétudes quant aux effets indésirables du Mediator remontent à 1995. C’est dans le cadre d’une étude sur les anorexies des jeunes que des chercheurs identifient un risque élevé d’hypertension artérielle pulmonaire chez les consommateurs de coupe-faim. Or, si le Mediator est un antidiabétique, il a été détourné de son indication initiale par les médecins et prescrit à cette fin chez des patients en surpoids ou en état d’obésité. Alors que le Mediator “était sous enquête officieuse depuis mai 1995 puis officielle en mai 1998, compte tenu de sa “dangerosité potentielle” [...], l’hypothèse d’une demande de retrait de ce médicament aurait pu être formulée” par les CRPV, considère l’Igas. Mais pendant dix ans, de 1995 à 2005, “ce point ne sera pas inscrit à l’ordre du jour du CNPV (Centre national de pharmacovigilance, ndlr), en dépit de 17 réunions du CTPV (Comité technique de pharmacovigilance, ndlr)”.
Mais “le Mediator n’est pas un scandale de pharmacovigilance”, tonne le Professeur Bernard Bégaud, ancien chef de service de pharmacologie du CHU de Bordeaux et président du conseil scientifique de l’Epi-Phare. Cité comme témoin pour le nouveau procès en appel, ce médecin espère que les juges seront plus cléments à l’égard des centres régionaux de pharmacovigilance. “On a effectivement manqué de vigilance mais cela n’implique pas du tout le système de pharmacovigilance qui est à peu près le seul à avoir fonctionné. C’est plutôt côté pouvoirs publics que les choses n’ont pas marché”, estime-t-il.
Ce professeur de santé publique s’étonne que le Mediator “a été maintenu aussi longtemps par des autorisations de mise sur le marché taillées sur mesure alors qu’il n’y a jamais eu de démonstration réelle d’un intérêt thérapeutique majeur”. Et c’est sans compter le remboursement du médicament au taux maximum par la Sécu, soit 65%, voire 100% pour les diabétiques en affection longue durée (ALD), jusqu’à son retrait en 2009.
Bernard Bégaud est surtout remonté contre la commission chargée de délivrer les autorisations de mise sur le marché à l’époque. “Malgré toutes les alertes du comité technique de pharmacovigilance, il ne s’est rien passé, souffle-t-il. C’est pourtant à la commission d’AMM qu’il revient de juger des bénéfices-risques du médicament.” Le retrait du Mediator en Espagne en 2003, suivi de l’interdiction des préparations à base de benfluorex - son principe actif - dans ce même pays en 2005, n’ont pas été considérés comme des signes avant-coureurs par les autorités sanitaires. Il aura fallu attendre 2007 pour que l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé recommande de ne plus prescrire le Mediator comme coupe-faim… puis le 30 novembre 2009 pour que cet antidiabétique soit enfin retiré du marché français. “Si le livre de Frachon n’était pas sorti, on serait repartis pour dix ans !”, s’insurge Bernard Bégaud.
La responsabilité des prescripteurs intouchable ?
Si les les laboratoires Servier et l’ANSM ont respectivement été condamnés à 2,7 millions et 303.000 euros d’amende en première instance en 2021, la responsabilité des prescripteurs n’a pas été remise en cause par la justice. Ce sont pourtant eux qui ont détourné le Mediator de son indication thérapeutique initiale pour s’en servir comme coupe-faim chez des patients souffrant de surpoids ou d’obésité. “Moi médecin, j’ai le droit de prescrire ce que je veux, mais si je le fais en dehors des indications mentionnées dans l’AMM, je suis responsable pénalement”, rappelle fermement Bernard Bégaud.
Mais à la décharge des prescripteurs, les indications thérapeutiques officielles du Mediator ne faisaient pas mention des risques pulmonaires et cardiaques qu’ils ont fait encourir à pas moins de 7.653 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire ou de valvulopathie. Rangé dans la catégorie des antidiabétiques, le Mediator n’a sans doute pas non plus alerté les docteurs après les découvertes des événements indésirables provoqués par des coupe-faim en 1995. “C’était très habile de la part de Servier, souffle Bernard Bégaud. Car le diabète de type 2 est associé au surpoids. Les médecins n’étaient probablement pas informés de ce qu’était vraiment le Mediator, sauf s’ils lisaient certaines revues scientifiques.”
Un scandale qui n’a pas tant fait bouger les choses
Au-delà des sanctions, ce médecin bordelais regrette surtout que le scandale n’ait pas tant fait évoluer les choses. “On aurait au moins pu espérer que cette affaire donne l’occasion de travailler sur les mauvais usages”, soupire celui qui a signé, au début du premier confinement en mars 2020, le livre ‘La France malade du médicament’.
Il s’émeut notamment des mésusages des antibiotiques, souvent prescrits à tort par des médecins pour soigner des patients atteints d’infections virales - ces médicaments ne sont normalement efficaces que contre les bactéries. “Chaque année, 5.500 décès sont associés à l’antibiorésistance (en raison d’un recours massif aux antibiotiques, ndlr)”, s’alarme Bernard Bégaud. Au vu de ces chiffres, “on n’est pas à l’abri d’un nouveau scandale sanitaire du même ordre que celui du Mediator à l’avenir”, craint l’expert. À moins que les pouvoirs publics se montrent enfin plus réactifs face aux alertes.
Les dates clés
- 1999 : le premier cas de valvulopathie associé à la prise du Mediator est signalé à la pharmacovigilance par le cardiologue marseillais Georges Chiche.
- 2003-2005 : retrait du Mediator du marché en Espagne et en Italie.
- 2007 : l’ANSM maintient le Mediator sur le marché, mais recommande de ne plus le prescrire comme coupe-faim.
- 2009 : l’ANSM interdit le Mediator après les révélations de la pneumologue brestoise et lanceuse d’alerte Irène Frachon, qui a publié le livre ‘Mediator 150 mg, combien de morts ?’
- 2011 : parution du rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) et du rapport parlementaire présenté par l’ancien député Jean-Pierre Door, qui pointent notamment la responsabilité des centres régionaux de pharmacovigilance.
- 2019 : ouverture du procès Mediator à Paris, neuf ans après le début du scandale sanitaire.
- 2021 : les laboratoires Servier sont condamnés à 2,7 millions d’amende pour “tromperie aggravée” et l’ANSM à 303.000 euros d’amende pour avoir tardé à suspendre la commercialisation du Mediator malgré sa toxicité.
- 2023 : ouverture du procès en appel le 9 janvier pour une durée de six mois. L’ANSM n’ayant pas fait appel, seuls le groupe Servier et son ancien numéro 2 Jean-Philippe Seta seront jugés devant la cour d’appel présidée par Olivier Géron.
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